Estudio de la dinámica global de modelos matemáticos que describen la evolución de un tumor cancerígeno y sus mecanismos de evasión del sistema inmunológico.

Abstract

En este trabajo se estudia la dinámica global de sistemas biológicos que describen la evolución del cáncer, la respuesta del sistema inmunológico y el efecto producido en el corto y el largo plazo por algunos tratamientos como la inmunoterapia y la quimioterapia. En particular se analizan cuatro modelos matemáticos de sistemas invariantes en el tiempo compuestos por ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden. El primero no considera la aplicación de ningún tratamiento y muestra la evasión inmune de un tumor maligno mediante la producción de la citoquina TGF −β. El segundo sistema modeliza la acción de una vacuna celular en pacientes con cáncer de próstata. El tercero define el efecto de la quimioterapia tanto en células cancerosas como en células inmuno-efectoras. El cuarto modelo describe la interacción entre células cancerosas, células NK, células efectoras, linfocitos circundantes y los tratamientos de quimioterapia e inmunoterapia. El análisis se realiza al aplicar el método de Localización de Conjuntos Compactos Invariantes, la Teoría de Estabilidad de Lyapunov y el Principio de Invariancia de LaSalle. Utilizar en conjunto estos métodos permite realizar conclusiones sobre la estabilidad y la dinámica global de cada sistema bajo estudio. Se definen los límites de un dominio acotado en el cual se localizan todos los conjuntos compactos invariantes y se determina que dicho dominio es atractivo y positivamente invariante en el ortante no negativo. Adicionalmente, se establecen condiciones suficientes para la eliminación del tumor y para asegurar estabilidad asintótica global del punto de equilibrio libre de tumor. Las condiciones calculadas se escriben en función de los parámetros de cada sistema. Todos los resultados obtenidos se ilustran mediante simulaciones numéricas. La contribución principal de esta investigación consiste en el establecimiento de una base teórica para analizar la dinámica local y global de modelos matemáticos de sistemas biológicos modelizados por ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden, en particular de aquellos que describen la evolución del cáncer. Sin embargo, la metodología desarrollada se puede aplicar en cualquier sistema cuya dinámica se localice en el ortante no negativo.

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In this work we study the global dynamics of biological systems that describe cancer evolution, immune response and the effect of treatments such as chemotherapy and immunotherapy in the short and long term.Particularly we investigate four autonomous systems of first-order ordinary differential equations. The first system shows the tumor-immune evasion due to the TGF−β cytokine production. The second system modelize the effect of a cellular vaccine on prostate cancer patients. The third system describes the chemotherapy action on cancer and immune-effector cells. The fourth system is about the interactions of cancer cells, NK cells, effector cells, circulating lymphocytes and the chemotherapy and immunotherapy treatments. We made the analysis by applying the Localization of Compact Invariant Sets method, Lyapunov Stability Theory and LaSalle’s Invariance Principle. The application of these methods allows us to conclude several properties about stability and global dynamics of each system under study, i.e. we define the limits of a polytope in which all compact invariant sets are located and we determine conditions under which this domain is positively invariant in the nonnegative orthant. Further, we establish sufficient conditions for tumor clearance and global asymptotic stability of the tumor-free equilibrium point. All conditions are given in terms of each system’s parameters. Finally, we illustrate our results by means of numerical simulations. The main contribution of this investigation consists in the establishment of a theoretical base to analyze local and global dynamics of mathematical models of biological systems modeled by first order ordinary differential equations, in particular those that describe cancer evolution. Nevertheless, the methodology developed on this research can be applied to any system whose dynamics is located in the nonnegative orthant.