Síntesis regioselectiva de una serie de compuestos homólogos de Imidazo[1,2- a]piridin-3-IL(Fenil)metanol

Abstract

RESUMEN: El sistema imidazo[1,2-a]piridina es un sistema heterofusionado que se comporta como pi-excesivo debido a que posee una reactividad preferente ante especies electrófilas. Gracias a su reactividad, este sistema se utiliza ampliamente en la síntesis de nuevas moléculas, principalmente en la búsqueda de aquellas que pueden ejercer un efecto positivo sobre sistemas biológicos Durante las últimas décadas en el campo de la Química Farmacéutica se ha documentado la existencia de una larga lista de compuestos derivados del sistema imidazo[1,2-a] piridina con diferentes actividades farmacológicas. Entre ellas, destaca como agente antiviral y antiprotozoario, analgésico, ansiolítico, antiepiléptico y en recientes estudios ha demostrados ser efectivo contra diversos tipos de cáncer. En la bibliografía se han descrito algunas rutas de síntesis para el sistema imidazo[1,2-a]piridina, así como para la funcionalización de la molécula. Entre las principales rutas de síntesis reportadas se encuentran las reacciones de condensación de 2-aminopiridinas con compuestos halocarbonados, reacciones one-pot de aldehídos, 2-aminopiridinas y alquinos o isonitrilos, métodos de acoplamiento o activación C-H catalizados por metales de transición y reacciones asistidas por microondas. Numerosos artículos describen métodos de síntesis del núcleo imidazo[1,2-a]piridina, la mayoría con sustituyentes en las posiciones, dos y tres, o en la posición 2 exclusivamente, pero muy pocos en la posición 3 sin sustituyente en la posición 2. El presente trabajo, describe una ruta de síntesis regioselectiva para la formación de compuestos monosustituidos en la posición 3. Por esta razón, la relevancia del trabajo aquí descrito recae en la aportación de una ruta sintética que permite obtener compuestos 3-hidroxilderivados del sistema imidazo[1,2-a]piridina a partir del intermediario N,N-dimetilformamidina. La ruta sintética llevada a cabo en este trabajo describe un procedimiento conformado por 4 etapas: Las primera de ellas es la síntesis de compuestos aromáticos alfa-halogenados, la cual está ampliamente reportada en la bibliografía, la segunda es la síntesis del compuesto N,N-dimetilN’-piridil-formamidina, intermediario utilizado en la tercera etapa del trabajo, en la cual se llevó a cabo una reacción de condensación entre los compuestos alfa-halogenados y la formamidina de la etapa dos para formar el sistema imidazo[1,2-a]piridina través de una ciclcizacion de tipo 5-exo-trig vía un intermediario enol seguido de una eliminación de Hoffman para dar lugar a una serie de compuestos aromáticos monosustituidos en la posición 3. La última etapa de este trabajo consistió en la reducción regioselectiva de la familia de compuestos homólogos al sistema imidazo[1,2- a]piridin-3-il(fenil)metanona para dar paso a la obtención de una serie de compuestos no reportados en la bibliografía. Se obtuvieron 7 compuestos homólogos al sistema imidazo[1,2-a]piridin-3-il(fenil)metanol, con rendimientos del 40-87%, los cuales fueron caracterizados mediante técnicas espectroscópicas de RMN, EM e IR. Se observó que, para todos los compuestos sintetizados, los espectros de RMN presentaron una señal alrededor de 6 ppm la cual es característica del grupo metino. Esta y otras evidencias como la desaparición de la señal correspondiente al estiramiento del grupo carbonilo en las cetonas intermediarias en todos los espectros de infrarrojo confirman la presencia de las moléculas sintetizadas. Página | vi. ABSTRACT: The imidazo[1,2-a]pyridine system is a heterofused system that acts as a pi-excessive due to its preferential reactivity to electrophilic species. Moreover, the reactivity of this system is widely used for the synthesis of new molecules, mostly on the search of those which can perform positive effects over biological systems. During the last decades over the Pharmaceutical Chemistry field, it has been documented the existence of a broad list of imidazo[1,2-a]pyridine derivatives with different pharmacological activities, for example: an antiviral and antiprotozoal agent, analgesic, anxiolytic, antiepileptic, and recent studies have showed its effectivity against diverse cancer types Literature has described some synthetic routes for the imidazo[1,2-a]pyridine system, as well as its functionalization. Among the main reported synthetic routes can be found condensation reactions between 2-aminopyridines and halocarbon compounds, one-pot reactions, using aldehydes, 2- aminopyridines, and alkynes or isonitriles, coupling or activation C-H methods catalyzed by transition metals and microwaves assisted reactions. Several articles describe synthetic methods in order to obtain two and three substituted imidazo[1,2-a]pyridines, exclusively on position two substituted, but just a few of them allow obtaining the imidazo[1,2-a]pyridine system with a single substituent on position three. The current work describes a regioselective synthesis for the obtention of monosubstituted compounds in position three. Is noteworthy, the relevancy of the work engrains on the contribution of a new synthetic route that allows obtaining imidazo[1,2-a]pyridine 3-hydroxyl derivates from the N,N-dimethyl-N-pyridylformamidine intermediate. The synthetic route carried out in this work describes a procedure is based of 4 stages: The first of them is the synthesis of phenacyl bromides, which are widely reported in the literature. The second stage is the obtention of the N,N-dimethyl-N-pyridyl formamidine compound. This amidine intermediate is employed on the third stage of the synthetic route and it consists of the condensation between alfa-halogenated compounds and the formamidine in order to obtain the imidazo[1,2-a]pyridine system via a 5-exo-trig cyclization of a enol intermediate followed by a Hoffman elimination to form a then pi electron aromatic systems. In the last stage we carried out the selective reduction of the carbonyl group of the imidazo[1,2-a]pyridine-3-yl(phenyl)methanones using NaBH4/isopropyl alcohol under reflux by one hour to obtain the corresponding racemic mixture, several of this compounds are no reported on the literature. We obtain seven imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl(phenyl)methanol derivatives in 40-87% of yield. The compounds were fully characterized through spectroscopic and spectrometric methods such as NMR, MS, and IR. Is noteworthy that in all obtained compounds we observed a single signal around 6 ppm on the 1H NMR spectrum which is corresponding to methyne group. Another finding for example the lack of the stretching vibration signal of the carbonyl group of the methanone intermediates in all IR spectrums confirms the obtention of the compound proposed.