RESUMEN: En este trabajo de tesis primeramente se presentan y comentan los
resultados correspondientes al diseño y síntesis de una serie de moléculas
de la clase de las 2,2-difenil-1,3,2-oxazaborolidin-5-onas, obtenidas a partir
de la reacción entre un α-aminoácido y ácido difenilborínico, en condiciones
alcalinas de reacción; éstas, en lo general, se generaron con mejores
rendimientos que los reportados previamente en medio ácido.
Complementariamente, se presentan los valores de los parámetros
fisicoquímicos determinados para las moléculas estudiadas, en donde se
observo que la molécula obtenida a partir de la glicina, presentó el mejor
carácter lipofílico que el resto de la serie estudiada, así mismo se demostró
que la presencia de diferentes sustituyentes en la estructura fundamental
estudiada, disminuye la lipofilicidad de las mismas. Finalmente, se realizó
una apropiada discusión alusiva a la cuantificación del porcentaje de
inhibición del crecimiento celular, encontrándose que el total de las
difeniloxazaborolidinonas evaluadas dieron resultados positivos a esta
prueba además se determinó la potencial actividad inductora de apoptosis de
las moléculas objetivo, demostrándose que el derivado de glicina indujo
apoptosis de manera significativa cuando se trataron células de linfoma
murino L5178Y por 24 h a una concentración de 100μM. Lo anterior se
confirmó por la presencia de manera significativa (p≤ 0.05) de fosfatidilserina
externalizada, bajo potencial de membrana mitocondrial, presencia de la caspasa 3 activa, así como fragmentación internucleosomal del DNA,
además de presencia de cuerpos apoptóticos.
Por lo que la 2,2-difenil-1,3,2-oxazaborolidin-5-ona obtenida de glicina, es la
molécula con las mejores perspectivas en cuanto a la inducción de apoptosis
de la serie estudiada.
ABSTRACT: The results of this study show that the modification of the fourth position of
this ring by inserting an heterocyclic indole ring or any of the R-groups clearly
decreased the observed effect in comparison with the lead compound
obtained of glycine. In spite of the fact that 2,2-diphenyl-1,3,2-oxazaborolidin-
5-one was more active than the other nine amino acid derivatives, the latter
showed a significant concentration dependent growth inhibition of L5178Y
cells. Apoptosis of this compound was quantified by flow cytometry using
Annexin V to evaluate the flip-flop of phosphatidylserine, (an indicator that the
cell is entering the apoptotic process), caspase 3, mitochondrial
transmembrane potential, DNA fragmentation. This cell shrinkage was
observed as a reduction in the FSC obtained. In conclusion, as indicated in
the literature, glycine and its N-derivatives shown cyto-protective effects, as
indicated in the literature. Our results confirm that the modification of both the
amino and hydroxyl carboxylic groups give rise to apoptotic inducing
compounds, unlike the effect of glycine alone, which acts as an apoptotic
protector. Further studies are needed to clarify the mechanism of action of the
active 2,2-diphenyl-1,3,2-oxazaborolidin-5-ones.
