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Estudio de los mecanismos de señalización por TLR4 inducidos por los lipopolisacáridos de Salmonella entérica serovar Typhimurium modificados estructuralmente

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dc.contributor.author Aldapa Vega, Gustavo de Jesús
dc.date.accessioned 2020-08-11T06:22:34Z
dc.date.available 2020-08-11T06:22:34Z
dc.date.created 2019-04
dc.date.issued 2020-08-06
dc.identifier.citation Aldapa Vega, Gustavo de Jesús. (2019). Estudio de los mecanismos de señalización por TLR4 inducidos por los lipopolisacáridos de Salmonella entérica serovar Typhimurium modificados estructuralmente (Doctorado en Ciencias en Inmunología). Instituto Politécnico Nacional, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, México es
dc.identifier.uri http://tesis.ipn.mx/handle/123456789/28432
dc.description Tesis (Doctorado en Ciencias en Inmunología), Instituto Politécnico Nacional, SEPI, ENCB, 2019, 1 archivo PDF, (59 páginas). tesis.ipn.mx es
dc.description.abstract RESUMEN: Las propiedades inflamatorias del lipopolisacárido (LPS) hexa-acilado/fosfato están mediadas por el complejo TLR4/MD-2, el cual reconoce la porción del lípido A del LPS y activa las vías de señalización MyD88 y TRIF. Las variantes del lípido A LPS 430 y LPS 435 de S. Typhimurium (lípido A hepta-acilado y un lípido A con grupos fosfato modificados, respectivamente) tienen una capacidad reducida para inducir la producción de citocinas proinflamatorias en comparación con el LPS WT; sin embargo, se desconoce el mecanismo que subyace a la activación atenuada de TLR4/MD-2 inducida por estas variantes. El monofosforil lípido A, un derivado destoxificado del LPS, induce una dimerización deficiente del complejo TLR4/MD-2 y una señalización sesgada hacia TRIF; esto indica que las modificaciones en la estructura del lípido A pueden conducir a una activación diferencial de las vías de MyD88 y TRIF. En este trabajo, evaluamos el efecto de los LPS 430 y LPS 435 en el reconocimiento y la señalización inducida por el complejo humano TLR4/MD-2. Encontramos que los LPS 430 y LPS 435 son menos eficientes que el LPS WT para inducir la producción de citocinas proinflamatorias en monocitos humanos y líneas celulares, lo cual se asoció con una disminución de la dimerización del complejo TLR4/MD-2 en respuesta al LPS 430. Sin embargo, los LPS 430 y 435 indujeron una activación similar de los factores de transcripción NF-κB p65, IRF3, p38 y ERK1/2 similar al LPS WT. El análisis de microarreglos de monocitos activados con LPS 430 y LPS 435 reveló un perfil de transcripción génica con diferencias solo en los niveles de expresión de los genes de micro-RNAs en comparación con el perfil inducido por el LPS WT, lo que sugiere que las modificaciones del lípido A presentes en los LPS 430 y LPS 435 tienen un efecto moderado sobre la activación del complejo humano TLR4/MD-2. Estos resultados son relevantes para comprender la modulación de las respuesta inmune por el LPS y este conocimiento podría ser útil para el desarrollo de nuevos adyuvantes e inmunomoduladores. ABSTRACT: The inflammatory properties of hexa-acylated/phosphate lipopolysaccharide (LPS) are mediated by the TLR4/MD-2 complex, which recognizes the lipid A portion of the LPS and activates the MyD88 and TRIF signaling pathways. The Lipid A variants LPS 430 and LPS 435 of S. Typhimurium (hepta-acylated lipid A and a lipid A with modified phosphate groups, respectively) have a reduced ability to induce the production of proinflammatory cytokines compared to LPS WT; however, the mechanism underlying the attenuated activation of TLR4/MD-2 induced by these variants is unknown. Monophosphoryl lipid A, a detoxified derivative of LPS, induces a poor dimerization of the TLR4/MD-2 complex and a biased signaling towards TRIF; this indicates that modifications in the structure of lipid A can lead to differential activation of the MyD88 and TRIF pathways. In this work, we evaluate the effect of LPS 430 and LPS 435 on the recognition and signaling induced by the human TLR4/MD-2 complex. We found that LPS 430 and LPS 435 are less efficient than LPS WT to induce the production of proinflammatory cytokines in human monocytes and cell lines, which was associated with a decreased dimerization of the TLR4/MD-2 complex in response to LPS 430. However, LPS 430 and 435 induced similar activation of the transcription factors NF-κB p65, IRF3, p38 and ERK1/2 than WT LPS. Microarray analysis of LPS 430- and LPS 435-activated monocytes revealed a gene transcription profile with differences only in the expression levels of microRNA genes compared to the profile induced by WT LPS, suggesting that the lipid A modifications present in LPS 430 and LPS 435 have a moderate effect on the activation of the human TLR4/MD-2 complex. Our results are relevant to understand LPS modulation of immune responses and this knowledge could be useful for the development of novel adjuvants and immunomodulators. es
dc.description.sponsorship CONACyT. Fondo de Investigación en Salud, IMSS es
dc.language.iso es es
dc.subject Endotoxina es
dc.subject Lípido A es
dc.subject Adyuvantes es
dc.subject Receptor tipo Toll-4 (TLR-4) es
dc.title Estudio de los mecanismos de señalización por TLR4 inducidos por los lipopolisacáridos de Salmonella entérica serovar Typhimurium modificados estructuralmente es
dc.contributor.advisor Wong Baeza, María Isabel
dc.contributor.advisor López Macías, Constantino III Roberto


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