DSpace Repository

Estudio de la función de IL-36 en el embarazo

Show simple item record

dc.contributor.author Murrieta Coxca, José Martín
dc.date.accessioned 2020-08-11T21:44:26Z
dc.date.available 2020-08-11T21:44:26Z
dc.date.created 2019-06
dc.date.issued 2020-08-07
dc.identifier.citation Murrieta Coxca, JoséMartín. (2019). Estudio de la función de IL-36 en el embarazo (Doctorado en Ciencias en Inmunología). Instituto Politécnico Nacional, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, México. es
dc.identifier.uri http://tesis.ipn.mx/handle/123456789/28436
dc.description Tesis (Doctorado en CIencias en Inmuología), Instituto Politécnico Nacional, SEPI, ENCB, 2019, 1 archivo PDF, (76 páginas). tesis.ipn.mx es
dc.description.abstract RESUMEN: Se ha descrito a IL-36 como un nuevo grupo de citocinas pertenecientes a la superfamilia de la IL-1. Este grupo está constituido por IL-36α, IL-36β e IL-36γ que al unirse a su receptor (IL-36R) activan vías de señalización que inducen la expresión de mediadores inflamatorios. Por el contrario, IL-36Ra al unirse a este receptor bloquea las cascadas de señalización impidiendo la expresión de citocinas. El ciclo menstrual (o estral en roedores) está sujeto a cambios fisiológicos e inmunológicos que dependen en gran medida de las fluctuaciones hormonales en cada etapa. Se ha descrito principalmente la contribución de progesterona y estradiol en el balance de citocinas a nivel uterino. Hay evidencia de la regulación de miembros de la familia de IL-1 a través de factores hormonales. Particularmente, progesterona induce la expresión de IL-1β, pero reduce la de IL-18. En este trabajo de determinó el efecto de progesterona sobre la regulación de la subfamilia de IL-36. Se encontró que esta hormona regula negativamente la expresión de IL-36α, IL-36γ e IL-36Ra a nivel de mRNA. Sin embargo, tiene menos efecto en la regulación de IL-36β e IL-36R. Se conoce que muchas de las complicaciones durante el embarazo se atribuyen a complicaciones durante la implantación, problemas que son desencadenados por agentes infecciosos. Estos activan la respuesta inmune que sobrepasa el umbral de inflamación normal necesaria para el proceso de implantación. Si la inflamación exacerbada no es regulada de forma óptima se puede comprometer la vida del producto. El presente trabajo es el primero en reportar la asociación de IL-36 y la infección por L. monocytogenes. Se encontró que esta bacteria induce exacerbados niveles de mRNA y proteína de los miembros de IL-36 durante el embarazo múrido temprano. Esta sobreexpresión puede estar involucrada el mecanismo patológico que resulta en una marcada reducción del número de sitios de implantación en este modelo. En humanos, IL-36 se ha descrito expresada en diferentes tejidos y estirpes celulares. Específicamente, se ha reportado sobreexpresión de IL-36 (α, β, γ) y disminución de IL-36Ra en placentas de pacientes con preeclampsia. v En este trabajo se encontró expresión basal del grupo de citocinas de IL-36 específicamente en células placentarias humanas (trofoblastos). La línea celular HTR-8/SVneo presentó altos niveles de mRNA de IL-36γ. Las células JEG-3 también mostraron alta expresión de IL-36γ y de IL-36Ra. Se encontró presencia de todos los miembros de la IL-36 en trofoblastos primarios aislados de placentas normales siendo también alta la expresión de IL-36γ y de IL-36Ra. Durante el proceso de implantación, los trofoblastos deben ser capaces de invadir el tejido uterino y migrar hacia las arterias espirales durante la placentación. Además, deben ser capaces de interactuar con las células endoteliales durante la remodelación arterial. Este proceso esta finamente balanceado por citocinas proinflamatorias. Se encontró que IL-36 (α, β, γ) favorecen el proceso de migración-invasión colectiva en trofoblastos cultivados en un sistema 2D. A bajas concentraciones, IL-36α e IL-36γ favorecen la interacción trofoblasto-endotelio lo que favorece la formación de redes tubulares en un sistema de cocultivo 3D. Por el contrario, altas concentraciones de IL-36α e IL-36γ disminuyen la formación de dichas redes tubulares. Además, IL-36α e IL-36β inducen la expresión de VEGFA y PlGF en trofoblastos, pero no en células endoteliales. Finalmente, se encontró que poli I:C y LPS inducen alta expresión de la subfamilia de IL-36 en células HTR-8/SVneo, así como en trofoblastos primarios. La presencia de componentes de origen microbiano durante el embarazo temprano está asociada con alteraciones en las funciones de los trofoblastos. Estos resultados muestran por primera vez la regulación hormonal del sistema de IL-36 en tejido uterino múrido, así como su expresión basal en células placentarias humanas. También se reporta por primera vez el efecto de IL-36 (α, β, γ) favoreciendo la migración-invasión trofoblástica y su capacidad para interactuar con el endotelio. Esto da como resultado la formación de redes tubulares que mimetizan el proceso de vascularización. Sin embargo, la sobreexpresión de este grupo de citocinas debido a la presencia de componentes de origen infeccioso puede estar relacionada con una disminuida capacidad de los trofoblastos para migrar, invadir e interaccionar con el endotelio. El efecto de IL-36 en los trofoblastos es la modulación de la función de la placenta. ABSTRACT: IL-36 has been described as a new group of cytokines belonging to the IL-1 superfamily. This group is constituted by IL-36α, IL-36β and IL-36γ which use the IL-36 receptor (IL-36R) to activate signaling pathways that induce the expression of inflammatory mediators. By contrast, when IL-36Ra binds to IL-36R, it blocks the signaling cascades preventing the expression of cytokines. The menstrual cycle (estrous in rodents) is subject to physiological and immunological changes that depend largely on hormonal fluctuations at each stage. The contribution of progesterone and estradiol in the balance of cytokines at the uterine level has been mainly described. There is evidence of regulation of IL-1 family members through hormonal factors. For example, progesterone induces the expression of IL-1β, but reduces the expression of IL-18. In this work, the effect of progesterone on the regulation of the IL-36 subfamily was analyzed. It was found that this hormone negatively regulates the expression of IL-36α, IL-36γ and IL-36Ra at the mRNA level. However, it has less effect on the regulation of IL-36β and IL-36R. Many complications during pregnancy are attributed to implantation problems which are triggered by infectious agents. These activate the immune response that exceeds the normal inflammatory threshold necessary for the implantation success. If the exacerbated inflammation is not optimally regulated, the life of the product is compromised. This work reports the association of IL-36 and the infection by L. monocytogenes. This microorganism induced exacerbated levels of mRNA and protein of all IL-36 members during early murine pregnancy. This overexpression may be involved in the pathological mechanism that results in a marked reduction in the number of implantation sites in this model. In humans, IL-36 has been described expressed in different tissues and cell types. Recently, IL-36α, IL-36β and IL-36γ were reported over-expressed whilst IL-36Ra down-regulated in placentas of women with preeclampsia compared with those of healthy pregnancies. vii In this work, the basal expression of the IL-36 cytokines specifically in human placental cells (trophoblasts) was found. The HTR-8/SVneo cell line showed high levels of IL-36γ-mRNA. Also, JEG-3 cells showed high expression of IL-36γ-mRNA but higher levels of IL-36Ra-mRNA. Furthermore, the mRNA of all IL-36 members were found present in primary trophoblasts isolated from normal placentas. The IL-36γ-mRNA and IL-36Ra-mRNA expression were also high in these primary cells. During the implantation process, trophoblasts must be able to invade the uterine tissue and migrate to the spiral arteries during placentation. In addition, they must be able to interact with endothelial cells during artery remodeling. This process is finely balanced by pro-inflammatory cytokines such as members of IL-1 family. Here it was found that IL-36 (α, β, γ) favored the collective migration-invasion process in trophoblasts when grown in a 2D culture system. Moreover, at low concentrations, IL-36α and IL-36γ enhanced trophoblast-endothelial interaction which promoted the formation of tubular nets in a 3D coculture system. By contrast, high concentrations of IL-36α and IL-36γ reduced the formation of those tubular nets. In addition, IL-36α and IL-36β were able to induce the expression of VEGFA-mRNA and PlGF-mRNA in trophoblasts, but not in endothelial cells. Finally, poly I:C and LPS induced high levels of mRNA for all IL-36 subfamily members in HTR-8/SVneo cells, as well as in primary trophoblasts. The presence of microbial components during early pregnancy is associated with alterations in trophoblast functions. All these results show for the first time the hormonal regulation of the IL-36 system in murine uterine tissue, as well as its basal expression in human placental cells. Also, is reported for the first time the effect of IL-36 (α, β, γ) favoring trophoblast migration-invasion and its capacity to interact with the endothelium. This results in the formation of tubular networks that mimic the vascularization process. However, the overexpression of this group of cytokines due to the presence of components from microbial origin may be related with the diminished capacity of trophoblasts to migrate, invade and interact with the endothelium. The effect of IL-36 on trophoblasts is the modulation of placental function. es
dc.description.sponsorship Sociedad de Investigación Alemana (Deutsche Forschungsgemeinschaft). SIP-IPN. es
dc.language.iso es es
dc.subject IL-36 es
dc.subject Familia de IL-1 es
dc.subject Embarazo es
dc.subject Útero es
dc.subject Inflamación es
dc.title Estudio de la función de IL-36 en el embarazo es
dc.contributor.advisor Rodríguez Martínez, Sandra
dc.contributor.advisor Markert, Udo Rudolf


Files in this item

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Search DSpace


Browse

My Account