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Caracterización de la respuesta de células linfocitarias productoras de interleucina 17 en la tuberculosis

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dc.contributor.author Ruiz Sánchez, Bibiana Patricia
dc.date.accessioned 2020-08-11T23:02:45Z
dc.date.available 2020-08-11T23:02:45Z
dc.date.created 2018-11-28
dc.date.issued 2020-08-11
dc.identifier.citation Ruiz Sánchez, Bibiana Patricia (2018). Caracterización de la respuesta de células linfocitarias productoras de interleucina 17 en la tuberculosis (Doctorado en Ciencias en Inmuología). Instituto Politécnico Nacional, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, México. es
dc.identifier.uri http://tesis.ipn.mx/handle/123456789/28441
dc.description Tesis (Doctorado en Ciencias en Inmunología), Instituto Politécnico Nacional, SEPI, ENCB, 2018, 1 archivo PDF, (63 páginas). tesis.ipn.mx es
dc.description.abstract RESUMEN: La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa y un problema de salud pública mundial. La transmisión inicia cuando una persona inhala aerosoles que contienen al bacilo Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Una vez en vías respiratorias, los macrófagos alveolares son de las primeras células que participen en la eliminación del patógeno, pero no las únicas. Algunas células dendríticas migran a ganglios linfáticos donde activan a los linfocitos T. Estos linfocitos efectores regresan al tejido pulmonar, en donde forman una estructura de contención conocida como granuloma. Dentro del granuloma, el bacilo puede permanecer en estado latente sin generar síntomas (LTBI), pero que son videnciados por la prueba de QuantiFERÓN TB Gold (QFT); sin embargo, ante un estado inmunosupresor, puede ocurrir una re-activación de la enfermedad. Las citocinas pronflamatorias (IL-12, IFNg, IL-1 y TNFa) tienen propiedades antimicobacterianas y sean vinculado al tipo de respuesta de linfocitos T cooperadores (Th). Actualmente se reconocen otras citocinas, como la IL-17 que participa en la formación del granuloma y ha sido asociada con la gravedad de la enfermedad en pacientes con TB. Desde 2007 se sabe que los linfocitos Tgd de pacientes con TB producen IL-17. Hasta el momento, la participación de otros linfocitos innatos productores de IFNg o IL-17 no se ha estudiado en pacientes con TB. La hipótesis de este trabajo se basa en que deben existir otros linfocitos, además de los Th, Tgd y NK, capaces de producir IFNγ e IL-17 en pacientes con TB pulmonar activa. Se realizaron tinciones directas en sangre periférica de pacientes con TB y donadores sanos, los cuales se clasificaron como positivos o negativos para la prueba de QuantiFERÓN (QFT). Se considera que los individuos positivos a esta prueba (QFT Pos) tienen LTBI. Se evaluaron estas mismas poblaciones celulares en lavados roncoalveolares (BAL) de pacientes con TB. Para evaluar la producción de citocinas, se realizó una incubación de 5 h con o sin estímulo con extracto soluble de Mtb (MTSE), en presencia de brefeldina A. Los pacientes produjeron bajas cantidades de IFNg en respuesta a los antígenos de MTB (ESAT-6/CFP-10/ TB7.7) de la prueba de QFT. Se corroboró la linfopenia en los acientes con TB, y se encontró la disminución en el número de linfocitos innatos de sangre periférica (Tgd, ILC1), en comparación con individuos QFT Pos. En los BAL de pacientes con TB hay Th, Tgd y en mayor proporción NK e ILC, en particular ILC1. La activación con el MTSE durante 5 h disminuye los niveles de CD56 en las células NK exi incrementa el porcentaje de Tgd productoras de IL-17 en donadores QFT Neg. Los linfocitos de donadores sanos QFT Pos o de pacientes con TB, no presentaron modificaciones las moléculas de superficie KIR3DL2, CD56, CD16, NKp46 y CD127 después del estímulo con el MTSE. En los pacientes con TB, la activación con MTSE en sangre periférica incrementó el porcentaje de ILC2 e ILC3 productoras de IL-17 y el porcentaje de células NK, ILC1 e ILC2 productoras de ambas citocinas (IFNg e IL-17). Sin embargo, demostramos que el estímulo con MTSE no fue suficiente para inducir la producción de citocinas en ILC1 e ILC2 aisladas por citometría de flujo. Como conclusión encontramos que los pacientes con TB cursan con linfopenia, que involucra no sólo a los linfocitos Th, sino también a las poblaciones de linfocitos innatos. En los individuos sanos QFT Neg los linfocitos Tgd responden produciendo IFNg, y aunque las NK e ILC ILC no participan en esta respuesta en estos individuos, si lo hacen en los pacientes con TB activa, en quienes el estímulo como MTSE en un tiempo corto, induce la producción de citocinas poco usuales de acuerdo a su perfil característico de citocinas, pero que tienen efectos dirigidos en contra de la micobacteria, como IFNg e IL-17. ABSTRACT: Tuberculosis (TB) is an infectious disease and a global health problem. Transmission begins when an individual inhales aerosols that contain Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Alveolar macrophages are the first, but not the only immune cells, that participate in the elimination of Mtb in the respiratory tract. Dendritic cells migrate to the draining lymph nodes, where they activate T lymphocytes. Effector T cells migrate back to the lung tissue, where they coordinate the formation of a containment structure known as the granuloma. Inside the granuloma, Mtb remains in a latent state, and no disease symptoms are present. People with this latent TB infection (LTBI) can be detected using the QuantiFERON TB Gold test (QFT); immunosuppression can lead to disease reactivation. The pro-inflammatory cytokines IL-12, IFNg, IL-1β and TNFa have anti-mycobacterial properties, and are usually associated with T cell responses. IL-17 participates in the formation of the granuloma, and it has been associated with severity in TB patients. Tgd lymphocytes were described since 2007 as the major IL-17 producers in TB patients. However, the participation of other IFNg- or IL-17-producing innate lymphocytes has not been evaluated in TB patients. The aim of this study is to determine if there are other lymphocytes, in addition to Th, Tgd and NK cells, that are capable of producing IFNγ and IL-17 in TB patients. Innate and adaptive lymphocytes were analyzed in the peripheral blood of TB patients and healthy volunteers, negative or positive to QFT; QFT-positive individuals are considered to have LTBI. The same cell populations were studied in the bronchoalveolar lavages (BAL) of TB patients. To evaluate cytokine production, cells were stimulated with Mtb soluble extract (MTSE) in the presence of brefeldin A for 5 h. Peripheral blood cells from TB patients produced low quantities of IFNg in response the Mtb antigens (ESAT-6/CFP-10/ TB7.7) from the QFT. Lymphopenia was present in TB patients and, in addition to decreased numbers of Th cells, the patients also had reduced numbers of innate lymphocytes (Tgd, ILC1), in comparison with QFT-positive individuals. BAL from TB patients contained Th and Tgd cells, and higher numbers of NK and ILC, particularly ILC1. In QFT-positive healthy volunteers, activation with MTSE for 5 h decreased the expression of CD56 on NK and increased the percentage of IL-17-producing Tgd cells. Lymphocytes from QFT-positive healthy volunteers did not change their expression levels of KIR3DL2, CD56, CD16, NKp46 and CD127 after stimulation with MTSE for 5 h. In peripheral blood from TB patients, xiii activation with MTSE for 5 h increased the percentage of IL-17-producing ILC2 and ILC3, as well as the percentage of NK, ILC1 and ILC2 that produce both IFNg and IL-17. However, sorted ILC1 and ILC2 did not produce cytokines after stimulation with MTSE for 5 h. In conclusion, we report that TB patients have lymphopenia that involves innate ymphocytes in addition to adaptive lymphocytes. In QFT-negative healthy volunteers, Tgd cells produce IFNg after MTSE stimulation, but ILC do not participate in this response. On the other hand, NK cells and ILC from TB patients respond to these Mtb molecules producing cytokines important for the elimination of Mtb such as IFNg and IL-17 that differ from their characteristic cytokine profile. es
dc.description.sponsorship SIP-IPN es
dc.language.iso es es
dc.subject IL-17 es
dc.subject IFNgamma es
dc.subject Linfocitos T es
dc.subject Tuberculosis es
dc.subject ILC es
dc.title Caracterización de la respuesta de células linfocitarias productoras de interleucina 17 en la tuberculosis es
dc.contributor.advisor Estrada García, Iris Citlali Elvira
dc.contributor.advisor Wong Baeza, María Isabel


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