RESUMEN: La leptina (LEP) y el receptor de la Leptina (LEPR) son parte indispensable de la vía de señalización que regula el apetito y el gasto energético. La LEP es producida casi exclusivamente por el tejido adiposo, interactúa con el LEPR localizado en el hipotálamo, desencadenando una vía de señalización que involucra a neuropéptidos orexigénicos como el Neuropéptido Y (NPY) y Péptido Agouti Relacionado (AGRP), y neuropéptidos anorexigénicos como la Hormona Estimuladora del Alfa-melanocito (α-MSH) y el Transcrito Relacionado con Cocaína y Anfetamina (CART), dando como resultado la inhibición del apetito. Los polimorfismos del receptor de leptina (LEPR) han sido asociados como posibles moduladores del tejido adiposo y el peso corporal, probablemente afectando la interacción LEP-LEPR o la dimerización del LEPR. En particular, el polimorfismo Q223R del LEPR se ha asociado con la obesidad en algunas poblaciones. En este trabajo empleando técnicas de modelaje por homología, creamos dos modelos de una región extracelular que va del aminoácido 31 al 322, que incluye dominios de interacción con la LEP y de la dimerización del receptor. Los modelos obtenidos fueron analizados por técnicas de dinámica molecular para evaluar el efecto de la presencia de Glutamina (Q) o una Arginina (R) en la posición 223, sobre la estructura de la proteína. Los resultados mostraron que la presencia de la R desestabiliza regionalmente el plegamiento de uno de los dominios del receptor, lo que nos indica que es posible que la asociación de este polimorfismo con la obesidad se deba a una deficiente interacción LEP-LEPR o que la dimerización del receptor no se lleva a cabo correctamente. Por otro lado, nosotros evaluamos los efectos de esta sustitución en una muestra poblacional de la Ciudad de México; donde determinamos la frecuencia génica y alélica de este polimorfismo y su relación con la obesidad. El resultado del análisis estadístico demuestra una falta de asociación entre el polimorfismo Q223R de LEPR con el fenotipo de obesidad en la muestra poblacional mexicana que se analizó.
ABSTRACT: Leptin (LEP) is a hormone that controls the appetite and energetic expenditure. Until now, a membrane protein of 1165 amino acids, called Leptin Receptor (LEPR), has been reported as its main target. By a previous LEPR-LEPR homodimerization, LEP is docked triggering a signaling pathway that involves orexigenic neuropeptides like Neuropeptide Y (NPY) and Agouti Related Proteins (AGRP); and anorexigenic neuropeptides like Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone and Cocaine-Anphetamine Related Transcript, regulating the appetite. LEP is almost produced by adipose tissue and interacts with LEPR, localized in the hypothalamus. LEPR polymorphisms had been associated as possible modulators of adipose tissue growing and body weight, probably affecting the LEP-LEPR interaction or LEPR dimerization. In particular, Q223R polymorphism has been associated with obesity in some populations. In this trial, using homology modeling techniques, we constructed two models (LEPR and LEPR-Q223R) of an extracellular region that span from 31 to 322 amino acids, including interaction domains with LEP and LEPR dimerization. Both models were analyzed by molecular dynamics (MD) to evaluate the structural effect of the Glutamine (Q) or Arginine (R) in 223 position. MD simulations showed that the presence of an R induces a regional instability as evidenced by an atomic fluctuation increasing of the homodimerization domain of the receptor. Resistance Leptin Theory of Obesity might be molecularly explained by a deficient interaction between LEP-LEPR or LEPR dimerization. Additionally, we evaluate the association of the Q223R substitution and obesity in a population sample of Mexico City. Genotype and allelic frequencies were calculated. Statistic analysis showed a lack of association between the polymorphism Q223R of LEPR with the obesity phenotype in the Mexican sample that we analyzed.
