Diseño, síntesis, caracterización y evaluación de arilaminas como ligandos del receptor beta-3 adrenérgico con potencial terapéutico en la obesidad

Abstract

RESUMEN: El exceso de peso corporal (sobrepeso y obesidad) es reconocido como uno de los retos más importantes de la salud pública en el mundo, dada su magnitud, rapidez de crecimiento y el efecto negativo sobre la población que la padece. México tiene el primer lugar en obesidad infantil y en adultos, lo que aumenta significativamente el riesgo de padecer enfermedades crónicas no transmisibles como lo son: diabetes mellitus tipo II, hipertensión arterial, dislipidemias, algunas neoplasias entre otros. Un blanco terapéutico que está asociado con la obesidad es el receptor adrenérgico beta3 (β3AR) que se expresa principalmente en tejido adiposo blanco y marrón, su activación se asocia con lipólisis y termogénesis; por lo que se ha convertido en blanco atractivo para el tratamiento de algunas enfermedades metabólicas. En el presente trabajo se llevó a cabo el diseño de arilaminas capaces de unirse al β3AR mediante la técnica de estudio de acoplamiento ligando-proteína (docking). Se analizó la importancia de la presencia de grupos voluminosos unidos al grupo amino y la adición de compuestos con boro. Conforme a lo sugerido por los resultados in silico, se sintetizaron 3 compuestos que fueron caracterizados mediante punto de fusión, espectroscopia de infrarrojo y resonancia magnética nuclear. Los efectos de los compuestos sintetizados se evaluaron sobre parámetros metabólicos (a través de la medición de los niveles de glucosa, colesterol y triglicéridos, además del peso y grasa corporal) de ratones C57BL/6 sometidos a dietas normal o hipercalóricas. Los compuestos Doprotec e Isofea tienen acción sobre el peso corporal, Doprotec disminuye significativamente las concentraciones de glucosa, triglicéridos, colesterol y el porcentaje de grasa corporal, mientras que Dop1 e Isofea solo disminuyen los triglicéridos y colesterol. La acción de Isofea es mediada, al menos en parte, a través de la activación del β3AR, mientras que para Doprotec y Dop1 aún no se tiene elucidado el mecanismo de acción; sin embargo se discute sobre algunas posibilidades. ABSTRACT: Overweight and obesity are currently recognized as the most important challenges of public health in the world. That is due to its burden, speed of growth, and the negative effects on the population who suffers them. Mexico takes first place in obesity for both, childhood and adults. That significantly increases the risk of chronic non-communicable diseases such as: diabetes mellitus type II, hypertension, dyslipidemia, some cancers, among others. A therapeutic target associated with obesity is the beta3 adrenergic receptor (β3AR). This receptor is mainly expressed in the white and brown adipocyte tissue; its activation is associated with lipolysis and thermogenesis. Therefore, it has become an attractive target for the treatment of some metabolic diseases. In the present study, we design arylamines able for binding on β3AR through technical study of docking protein-ligand. The key role of bulky functional groups attached to the amino group and the addition of boron compounds was analyzed. As suggested by the results in silico, three compounds were synthesized and characterized by melting point, infrared spectroscopy and nuclear magnetic resonance. The effects of the synthesized compounds were evaluated on metabolic parameters (through measurement of glucose levels, cholesterol and triglycerides, in addition to weight and body fat) of C57BL/6 mice on normal or hypercaloric diets. Two compounds (Doprotec and Isofea) have action on body weight. Doprotec significantly decreases glucose, triglycerides, cholesterol and body fat percentage while Isofea and dop1 only lower triglycerides and cholesterol. Isofea action is mediated, at least in part, through β3AR activation, whereas dop1 and Doprotec act through a not yet elucidated mechanism of action; some possibilities are discussed.