Metformina, función arterial y grosor intima-media en sujetos con síndrome metabólico

Abstract

RESUMEN: La obesidad abdominal asociada al síndrome metabólico (SM) es uno de los grandes problemas de salud pública de México, donde más del 75% de la población adulta urbana sufre sobrepeso u obesidad. El SM se asocia a su vez a una serie de comorbilidades que en conjunto confieren un elevado riesgo cardiometabólico. Parte de los fenómenos vasopatogénicos observados en el SM dependen del estrés nitroxidante (ENO), a su vez secundario a la glucotoxicidad, la lipotoxicidad, la dislipidemia aterogénica, la hipertensión arterial, el hiperinsulinismo, la inflamación, etc. El fármaco antidiabético metformina (MT) ha sido utilizado también en la prevención de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), pero su acción sobre el ENO, la rigidez vascular, la inflamación vascular (proteína C reactiva, PCR) y la reducción del grosor íntima-media carotídea (GIM), es todavía objeto de debate. Material y métodos. El tamaño de la muestra se estimó de acuerdo a la reducción informada del malonaldehído (MDA), un subproducto del ENO. Fueron incluidos sesenta pacientes de ambos géneros con por lo menos 3 criterios de SM (ATP III), divididos aleatoriamente en dos grupos que recibieron el mismo consejo dietario. Un subgrupo recibió 850 mg diarios de MT. Las variables estudiadas fueron: peso, talla, índice de masa corporal (IMC), cintura, presión arterial sistólica y diastólica (PAS, PAD), colesterol total (CT), colesterol de las proteínas de alta densidad (C-HDL), colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), triacilgliceroles (TG), glucemia en ayuno; metabolitos del ENO (carbonilos libres, MDA, ditirosinas y productos avanzados de la oxidación de proteínas, POAP), nitratos, rigidez vascular carotídea, GIM y la PCR. Resultados. Terminaron 22 pacientes en el grupo MT y 17 del grupo control (C). Al cabo de un año de seguimiento, en ambos grupos se obtuvo una pérdida ponderal menor a 3 kg. El IMC disminuyó 2% y entre 2 y 3 cm la cintura. Las cifras de PA disminuyeron significativamente en ambos grupos (excepto la PAD en el grupo MT), entre 6 y 7 mm Hg la PAS y entre 4 y 5.6 mm Hg la PAD. La glucemia no se modificó en ambos grupos. En el grupo MT el CT disminuyó y en el C, el C-HDL aumentó significativamente. En el resto de las variables no hubo cambios. El GIM se redujo en ambos grupos. La rigidez tendió a aumentar, no significativamente en el grupo MT. Frente a estos cambios modestos o contradictorios, las variables del ENO mostraron grandes modificaciones: los carbonilos disminuyeron 70% en el grupo MT vs. 3.67% en el C. Aunque el MDA aumentó en ambos grupos al año de seguimiento, esta elevación fue menos importante con la MT. La ditirosina se redujo en el grupo MT 34% vs. 14% en el C. Los POAP disminuyeron 49% en el grupo MT y sólo 11% en el C. Cómo expresión de una mejor función endotelial, los nitratos no se modificaron en el grupo C y aumentaron 65% en el grupo MT. La PCR disminuyó en el grupo MT. Discusión. Los resultados del estudio demuestran de nuevo la escasa utilidad de la dieta para la reducción del peso. Los cambios cardiometabólicos son discretos y en parte explicados por la modesta reducción del peso, empero, la importante reducción del GIM señala un efecto antiateroscleroso de esta reducción, y del efecto sobre la PA, pues se observó en ambos grupos. Se sabe que por razones poco entendidas, la MT aumenta la rigidez vascular. En el estudio se observó un discreto aumento, pero no fue significativo. Las modificaciones del ENO indican que la MT causó una profunda disminución de la oxidación temprana de carbohidratos, lípidos y proteínas (carbonilos), una modesta disminución de la magnitud de la lipoxidación y una gran disminución en la oxidación intermedia (ditirosina) y tardía (POAP) de proteínas. Este efecto se asoció a una reducción de la inflamación vascular y a una mejoría en la producción de óxido nítrico. Conclusiones. La MT ejerce un profundo efecto benéfico sobre el ENO y el daño vascular observado en el SM. Junto a su probado efecto benéfico sobre la progresión de la disglucemia prediabética a la diabetes, estos efectos que este estudio mostró, la señalan como un fármaco indispensable en el manejo de la obesidad abdominal.

ABSTRACT: Abdominal obesity associated to the metabolic syndrome (MS) is one of the greater problems of public health in Mexico, where more than 75% of adult, urban population is afflicted by overweight or obesity. The MS congregates several comorbidities which yield to a high cardiometabolic risk. Some of the vasopathogenic phenomena in the MS are caused by nitroxidante stress (NOS), which depends of several disarrangements like glucotoxicity, lipotoxicity, atherogenic dyslipidemia, hypertension, hyperinsulinism, inflammation, etc. The antidiabetic drug metformin (MT) has been used also in the prevention of diabetes mellitus 2 (DM2), but its action on arterial stiffness, vascular inflammation (reactive C protein, RCP), and intima-media carotid thickness (IMT), is still a matter of debate. Patients and methods. The sample size was calculated according to previous reported malonaldehide (MDA) concentration reduction. Sixty patients were selected, al least with 3 of the ATP III diagnostic criteria of MS. Two groups, randomly composed, received the same dietary counseling. One group (MT) received in addition 850 mg of metformin daily. The studied variables were: weight, height, body mass index (BMI), waist, systolic and diastolic blood pressures (SAP, DAP), total cholesterol (TC), high and low-density lipoprotein cholesterol (HDL-C, LDL-C), tracyliglycerols (TG), fasting glucose (FG), nitroxidant metabolites (free carbonyls, MDA, dityrosines, and protein oxidation advanced products, POAP), nitrates, carotid vascular stiffness, carotid IMT and CRP. Results. Twenty two patients of the MT and 17 of the control group (C) finished the trial. After one year of follow up, both a groups had a weight loss less than 3 kg. The BMI diminished about 2% and the waist circumference, less than 3 cm. SAP descended between 6 and 7 mm Hg, while DAP diminished between 4 and 5.6 mm Hg in both groups. FG did not have modifications in both groups. Patients with MT showed a reduction of TC, while the C group had higher concentrations of HDL-C. No important change was noticed in other studied variables. In contrast with these modest changes, different NOS variables had striking modifications: carbonyls were reduced 70% en in the MT group vs. 3.67 in the C. Although MDA increased in the follow up period, the elevation was substantially less remarkable in the MT group. Dityrosines decreased in the MT group 34% vs. 14% in the C group. POAP descended 49% with MT vs. 11 in the C group. Expressing better endothelial function, nitrates were increased 65% vs. no change in the C group. Discussion. These results show again the very poor results of dietary counsel attaining weight loss. The cardiometabolic changes observed in this study are small, and are in part explained by the modest weight reduction, because were observed in both groups. However, the IMT reduction was important, fact that points out a remarkable antiatherosclerotic effect of weight reduction and the lowering of blood pressure. It was known that MT for obscure reasons accentuated vascular rigidity. We observed such effect, although the differences were not statistically significant. In the other hand, the changes observed in the concentration of NOS metabolites are striking. MT caused a profound reduction of carbohydrates, lipid and protein early oxidation (carbonyl compounds); a rather modest reduction of lipoxidation and a great diminishing of intermediate and late protein oxidation (dityrosines and POAP). This effect was associated with a reduction in inflammation and a greater production of nitric oxide. Conclussions. MT has a deep beneficial effect on NOS and on the vascular damage characteristics of MS. The addition of these actions to its proved protective effect on progression from a prediabetic state to DM2, makes unavoidable the indication of this drug in the management of abdominal obesity