Papel de P53, ZAP-70 y B2 microglobulina como factores pronóstico en la leucemia linfocítica crónica (LLC)

Abstract

RESUMEN: La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una enfermedad caracterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos inmunoincompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro y fenotipo B. Ésta enfermedad es la más frecuente en los países occidentales, donde se presenta en individuos de edad adulta y cuya incidencia aumenta con la edad. El curso clínico es altamente variable; la vida media de supervivencia es de aproximadamente 10 años, pero hay pacientes que fallecen al poco tiempo de ser diagnosticados. La causa de la LLC no se conoce, aunque se han encontrado alteraciones cromosómicas y la participación de otros factores como posibles agentes causales de la enfermedad como los ambientales (radiaciones), biológicos (virus), químicos (solventes) pero no se ha comprobado de forma certera. Más de la mitad de los casos de LLC se descubre de forma casual en individuos asintomáticos. Para establecer el pronóstico de los pacientes con LLC y poder clasificarlos, actualmente se utilizan los sistemas de estadificación de Rai y Binet; así como el grado de infiltración de médula ósea, cifra de linfocitos y alteraciones citogenéticas. Pero desafortunadamente, los sistemas de Rai y Binet no pueden identificar las formas estable o progresiva de la enfermedad y la heterogeneidad substancial aun dentro de las etapas clínicas, lo que ha conducido a la búsqueda de más factores pronósticos. En un porcentaje bastante elevado de pacientes con LLC hay evidencia de hipermutación somática en los genes de las IgVH de las células leucémicas. Aquellos pacientes con genes IgVH no mutados usualmente tienen una etapa avanzada de LLC a diferencia de aquellos con genes de IgVH mutados y se ha demostrado que este estado mutacional es un factor muy certero para determinar el pronóstico, pero desafortunadamente la secuenciación de los genes de IgVH no es una prueba de rutina y además es costosa. Por lo tanto, hay una búsqueda ardua de otros factores que puedan ayudar a determinar el pronóstico de los pacientes. Se ha visto que la presencia de ZAP-70 en las células leucémicas y la concentración elevada de ?2-m es de mal pronóstico para el paciente, así como también alteraciones sobre p53 (deleción del gen). vi Dentro de los factores pronóstico que se pueden utilizar para la LLC están la medición de beta2- microglobulina (?2-m), que es una proteína que no está asociada covalentemente a la cadena alfa del complejo mayor de histocompatibilidad tipo I, la ?2-m se puede detectar en el suero. Se ha observado que niveles altos de ?2-m están asociados a un pronóstico adverso en la LLC, ya que estos valores tan altos han sido encontrados en pacientes con una supervivencia corta. Otra proteína que se puede considerar como factor pronóstico es la proteína p53, la cual funciona como factor de transcripción para varios genes. p53 se activa cuando hay daño en el DNA y participa en procesos celulares como son regulación del ciclo celular, senescencia, apoptosis y reparación del DNA. Esta proteína se encuentra mutada en la mayoría de los canceres humanos aumentando así su vida media permitiendo su detección. Se ha observado que las mutaciones del gen p53 correlacionan con un mal pronóstico para el paciente con LLC. La proteína ZAP-70 que tiene función de tirosincinasa y participa en la señalización de los linfocitos T interaccionando con el recetor de linfocitos T para lograr la activación y proliferación del linfocito, parece ser un factor pronóstico muy prometedor e importante en la LLC ya que la expresión de esta proteína se relaciona con un mal pronóstico debido a que en condiciones normales no debe estar presente en los linfocitos B que son las células características de la LLC. Además, su expresión se correlaciona con el estado mutacional de los genes de las cadenas pesadas de la región variable de las inmunoglobulinas presentes en la superficie de los linfocitos B, lo cual también permite utilizar a ZAP-70 para establecer un buen o mal pronóstico en lugar del estado mutacional de las inmunoglobulinas por sí solo.