Cernimiento farmacológico de 2,2 difenil -1-3-2- oxazaborolidin -5-onas, derivadas de a-aminoácidos. Algunas de sus propiedades fisicoquímicas de importancia biológicas

Abstract

RESUMEN: En este trabajo de tesis primeramente se presentan y comentan los resultados correspondientes al diseño y síntesis de una serie de moléculas de la clase de las 2,2-difenil-1,3,2-oxazaborolidin-5-onas, obtenidas a partir de la reacción entre un α-aminoácido y ácido difenilborínico, en condiciones alcalinas de reacción; éstas, en lo general, se generaron con mejores rendimientos que los reportados previamente en medio ácido. Complementariamente, se presentan los valores de los parámetros fisicoquímicos determinados para las moléculas estudiadas, en donde se observo que la molécula obtenida a partir de la glicina, presentó el mejor carácter lipofílico que el resto de la serie estudiada, así mismo se demostró que la presencia de diferentes sustituyentes en la estructura fundamental estudiada, disminuye la lipofilicidad de las mismas. Finalmente, se realizó una apropiada discusión alusiva a la cuantificación del porcentaje de inhibición del crecimiento celular, encontrándose que el total de las difeniloxazaborolidinonas evaluadas dieron resultados positivos a esta prueba además se determinó la potencial actividad inductora de apoptosis de las moléculas objetivo, demostrándose que el derivado de glicina indujo apoptosis de manera significativa cuando se trataron células de linfoma murino L5178Y por 24 h a una concentración de 100μM. Lo anterior se confirmó por la presencia de manera significativa (p≤ 0.05) de fosfatidilserina externalizada, bajo potencial de membrana mitocondrial, presencia de la caspasa 3 activa, así como fragmentación internucleosomal del DNA, además de presencia de cuerpos apoptóticos. Por lo que la 2,2-difenil-1,3,2-oxazaborolidin-5-ona obtenida de glicina, es la molécula con las mejores perspectivas en cuanto a la inducción de apoptosis de la serie estudiada.

ABSTRACT: The results of this study show that the modification of the fourth position of this ring by inserting an heterocyclic indole ring or any of the R-groups clearly decreased the observed effect in comparison with the lead compound obtained of glycine. In spite of the fact that 2,2-diphenyl-1,3,2-oxazaborolidin- 5-one was more active than the other nine amino acid derivatives, the latter showed a significant concentration dependent growth inhibition of L5178Y cells. Apoptosis of this compound was quantified by flow cytometry using Annexin V to evaluate the flip-flop of phosphatidylserine, (an indicator that the cell is entering the apoptotic process), caspase 3, mitochondrial transmembrane potential, DNA fragmentation. This cell shrinkage was observed as a reduction in the FSC obtained. In conclusion, as indicated in the literature, glycine and its N-derivatives shown cyto-protective effects, as indicated in the literature. Our results confirm that the modification of both the amino and hydroxyl carboxylic groups give rise to apoptotic inducing compounds, unlike the effect of glycine alone, which acts as an apoptotic protector. Further studies are needed to clarify the mechanism of action of the active 2,2-diphenyl-1,3,2-oxazaborolidin-5-ones.