ABSTRACT: Imunological memory is the mechanism used by the immune system to generate immunity against reinfection. Cellular and antibody response significantly provides immunity generating effector T lymphocytes and protective antibodies. Both types of responses are induced by the innate immune response that serves as the first line of defense. Within the receptors of the innate immunity, the Toll like receptors (TLR) have been identified, these receptors can recognize microbial components and mediate the initial inflammatory process, in addition, contribute to the adjuvant effect on the antibody responses to molecules derived of microorganisms. The adjuvant nature of a molecule can change the quality and the length of the adaptive immune response, however, the mechanisms involved in the translation of the innate immune response in immunological memory and the features of the molecules that induce these phenomena remain unclear. To understand the properties that molecules must have to generate memory antibodies. We used an experimental model of transgenic mice called MD4 mice, in these mice the antibody repertoire is limited to the recognition of hen egg lysozyme (HEL). Because the molecular mechanisms involved in the generation of antibody memory described so far are based on the diversification of the repertoire of antibodies, MD4 mice represent a useful tool to observe the capability of different antigens to diversify a restricted repertoire. MD4 mice were immunized with ovoalbumin (OVA), a poorly immunogenic antigen that haven’t been reported as an inductor of innate immune response, no specific antibody titers were observed, however, the coinmunization of OVA and different TLR ligands, induced the generation of primary OVA-specific antibody response. After reimunization titers increased. These data shows that the coinmunization of an antigen that do not have intrinsic adjuvant properties together with a PAMP can activate the mechanisms of memory generation. In order to investigate if molecules are recognized as both, as antigen and as PAMPs, induce the generation of memory. MD4 mice were immunized with porins from Salmonella enterica serovar Typhi or papaya mosaic virus (PapMV). Both antigens have been described as antigens that also activate innate immune system as PAMPs. These antigens induced the production of high titers of specific antibodies in MD4 mice indicating that the mechanisms of diversification of the repertoire and therefore immunological memory were efficiently activated. With this data we concluded that the molecules that are only capable to activate the adaptive immune system (antigens) are not efficient to generate memory, in contrast, the antigens recognized also by the innate immune system are efficient inducers of memory. We propose that the term “Pamtigens” to antigens that have intrinsic adjuvant properties.
RESUMEN: La memoria inmunológica es el mecanismo empleado por el sistema inmune para la generación de inmunidad contra la reinfección; la respuesta inmune celular como la respuesta de anticuerpos participan de manera importante en el establecimiento de inmunidad generando linfocitos T y anticuerpos protectores. Ambos tipos de respuesta son inducidas a través de la respuesta inmune innata que funciona como primera línea de defensa. Dentro de los receptores de la inmunidad innata, se han identificado a los receptores tipo Toll (TLR) los cuales pueden reconocer componentes microbianos que participan mediando el proceso inflamatorio inicial y contribuyen en el efecto adyuvante que ejercen un gran número de moléculas derivadas de microorganismos. La naturaleza adyuvante de una molécula puede modificar la calidad y la duración de la respuesta inmune adaptativa, sin embargo, permanecen poco explorados los mecanismos involucrados en la traducción de la respuesta inmune innata en memoria inmunológica y las características de las moléculas que inducen estos fenómenos.
Para entender qué propiedades deben tener las moléculas para generar anticuerpos de memoria en el presente estudio se empleó un modelo experimental de ratones transgénicos denominados ratones MD4 cuyo repertorio de anticuerpos está limitado al reconocimiento de lisozima de huevo de gallina (HEL). Ya que los mecanismos moleculares de la generación de anticuerpos de memoria hasta ahora descritos se basan en la diversificación del repertorio (hipermutación somática, cambio de isotipo) los ratones MD4 representan una herramienta útil para observar la capacidad de diferentes antígenos para diversificar un repertorio de restringido.
Los ratones MD4 fueron inmunizados con ovoalbúmina (OVA) y no se observaron títulos de anticuerpos específicos, sin embargo, al coinmunizar a éstos ratones con OVA y diversos PAMP ligandos de TLR observamos la generación de anticuerpos específicos en la respuesta primaria y que estos títulos se elevaron después de la reinmunización. Estos datos muestran que la coinmunización de un antígeno sin propiedades adyuvantes intrínsecas con un PAMP puede activar los mecanismos de diversificación del repertorio y probablemente de ésta manera la generación de anticuerpos de memoria. Con el fin de investigar si las moléculas que son reconocidas tanto como antígenos como PAMPs activan los mecanismos de generación de memoria, inmunizamos ratones MD4 con porinas de Salmonella enterica serovar Typhi y con el virus del mosaico de la papaya (PapMV) que han sido descritos como antígenos con capacidad de activar a células del sistema inmune innato. Estos antígenos indujeron la producción de altos títulos de anticuerpos específicos en los ratones MD4 indicando que activaron de manera eficiente los mecanismos de diversificación del repertorio y por tanto de memoria inmunológica. Con estos datos concluimos que las moléculas que sólo son capaces de activar al sistema inmune adaptativo (antígenos) no son eficientes para generar memoria, no obstante, los antígenos que son reconocidos también por el sistema inmune innato son eficientes inductores de memoria, a estos antígenos con capacidad adyuvante intrínseca los hemos denominado “Pamptigens”.
