Papel del péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP) en el control de la respuesta inflamatoria

Abstract

ABSTRACT: Acute inflammation is usually limited to the injured site, and it resolves without extending beyond the affected organ. However, in some cases the inflammatory response becomes systemic and proinflammatory mediators act on organs remote from the initial injury site; this is known as systemic inflammatory response syndrome (SIRS). The diagnosis of SIRS is established on the basis of clinical signs and laboratory results, and when infection is demonstrated or suspected, the disease is known as sepsis. Currently, research on SIRS and sepsis is aimed, among other goals, to the search of biomarkers that could be used for a molecular diagnosis to complement and refine the clinical diagnosis. We have previously studied the expression levels of TREM-1 on monocytes and the percentage of monocytes that express HLA-DR as possible biomarkers of sepsis, and now we evaluated IL-6, IL-10, soluble TREM-1, Hsp70, HMGB1 and CGRP (calcitonin gene-related peptide). CGRP is a neuropeptide required for nociception, and it is also a vasodilator that could be involved in the hypotension associated with severe sepsis and septic shock. Our studies showed that CGRP is produced by monocytes and macrophages of healthy volunteers, that monocytes release CGRP in response to lipopolysaccharide (LPS) and that CGRP induces the production of IL-8 by macrophages and increases the amount of TNF-α and IL-6 that macrophages release in response to LPS and flagellin. CGRP presented direct antimicrobial activity against Salmonella typhi. We observed that peripheral blood mononuclear cells from septic patients contained more CGRP than those from healthy volunteers, and that the serum concentrations of CGRP increased with time in non-surviving septic patients. Soluble TREM-1, Hsp70 and HMGB1 showed no statistically significant differences between survivors and non-survivors. The expression of TREM-1 was increased on monocytes from septic patients, the percentage of monocytes that express HLA-DR was decreased in non-survivors, and the serum concentrations of IL-6 and IL-10 were increased in non-survivors. Based on these results, we propose that these four molecules could be used in a panel of biomarkers for prognosis in patients with sepsis.

RESUMEN: La respuesta inflamatoria aguda normalmente se localiza en el sitio de la lesión y se resuelve sin extenderse más allá del órgano afectado. Sin embargo, hay ocasiones en que dicha respuesta se propaga y los mediadores proinflamatorios ejercen sus efectos en órganos lejanos al sitio de la lesión inicial; esto se conoce como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), y cuando está acompañado por una infección, se conoce como sepsis. Actualmente, una parte importante de la investigación en SIRS y sepsis está enfocada a la búsqueda de biomarcadores que permitan un diagnóstico molecular que complemente y afine el diagnóstico clínico. En nuestro laboratorio se han estudiado los niveles de expresión de TREM-1 en monocitos y los porcentajes de monocitos que expresan HLA-DR como posibles biomarcadores de sepsis, y en este trabajo también se evaluaron IL-6, IL-10, TREM-1 soluble, Hsp70, HMGB1 y CGRP (péptido relacionado al gen de la calcitonina). CGRP es un neuropéptido que participa en la nocicepción, y también es un vasodilatador que podría estar involucrado en la hipotensión que se asocia a la sepsis grave y al choque séptico. Los ensayos realizados en este trabajo mostraron que CGRP es producido por monocitos y macrófagos de donadores sanos, que los monocitos secretan CGRP en respuesta a lipopolisacárido (LPS) y que CGRP induce la producción de IL-8 por macrófagos e incrementa la cantidad de TNF-? e IL-6 que estos macrófagos producen en respuesta a LPS y flagelina. Además, se observó que CGRP tiene capacidad antimicrobiana directa sobre Salmonella typhi. Se encontró que las células mononucleares de sangre periférica de los pacientes sépticos tienen más CGRP que las de los donadores sanos, y que los niveles séricos de CGRP muestran una tendencia a aumentar en los pacientes no sobrevivientes. No se encontraron diferencias significativas en las concentraciones séricas de TREM-1 soluble, Hsp70 y HMGB1 entre los pacientes sobrevivientes y los no sobrevivientes. Los niveles de expresión de TREM-1 aumentaron en los monocitos de los pacientes sépticos, los porcentajes de monocitos que expresan HLA-DR disminuyeron en los pacientes no sobrevivientes y las concentraciones de las citocinas IL-6 e IL-10 aumentaron en el suero de los pacientes no sobrevivientes, por lo que se proponen a estas cuatro moléculas como integrantes de un panel de biomarcadores para el pronóstico de la evolución de pacientes con sepsis.