Evaluación hepatotóxica y nefrotóxica de compuestos imidazo (1,2-a) piridinas 2-, 3- sustituidas con actividad antiparasitaria

Abstract

ABSTRACT: Advances in the research and development of new drugs have made it possible the treatment of long-term incurable diseases. The research on new drugs involves the preparation or isolation of new molecules and the screening of their potential biological response. In a previous study, imidazo[1,2-a]pyridines carrying different substituents at positions 2 , 3 were synthesized and evaluated against Trichomonas vaginalis GT3 and Entamoeba histolytica HM1-IMSS, in vitro. From the group, four out of 22 compounds showed best anti-parasitic activity. The present investigation deals with the preclinical studies carried out on the four compounds, ethyl imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate (1a), ethyl 3- nitroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate (1b), imidazo[1,2-a]pyridine-2- carbonitrile (2a) and 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbonitrile (2b). First, the four imidazo[1,2-a]pyridine derivatives 1a, 1b, 2a and 2b were scaled up in moderate to good yields (36.4%-77.9%). The four compounds were classified form practically non toxic to slightly toxic in agreement with the LD50 values obtained. The nitrile group at position 2, increased the toxicity as compared to the carboethoxy group at the same position. Interestingly, the nitro group at position 3 caused a diminished toxicity in the two analog compounds. Ethyl 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate (1b) and imidazo[1,2-a]pyridine-2-carbonitrile (2a) diminished the active transport of organic anions as a result of the subacute toxicity treatment carried out during 14 days. Ethyl imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate (1a) and ethyl 3- nitroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate (1b) reduced the glomerular filtration rate because of their effect on the glomerular hemodynamics. The four imidazo[1,2-a]pyridine derivatives under investigation caused neither tubular toxicity nor hepatotoxicy. Best performance of the 4 tested compounds was shown by 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbonitrile (2b).

RESUMEN: La investigación y el desarrollo de nuevos fármacos han hecho posible la introducción de tratamientos de enfermedades que antes eran mortales. En la investigación de un nuevo fármaco se sintetizan nuevas moléculas y se prueban farmacológicamente. En estudios previos, se sintetizaron 22 imidazo[1,2-a]piridinas 2-, 3- sustituidas con diferentes sustituyentes y fueron evaluados in vitro contra cepas de Trichomonas vaginalis GT3 y Entamoeba histolytica HM1-IMSS farmacorresistentes al metronidazol, de los cuales, cuatro compuestos mostraron el mejor efecto antiparasitario. La presente investigación corresponde a los estudios preclínicos de estos compuestos, imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo (1a), 3-nitroimidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etilo (1b), imidazo[1,2-a]piridina-2-carbonitrilo (2a) y 3- nitroimidazo[1,2-a]piridina-2-carbonitrilo (2b). En primer instancia, se escalaron los cuatro compuestos imidazo[1,2-a]piridinas 2-, 3- sustituidas 1a, 1b, 2a and 2b con rendimientos de moderados a buenos (36.4%-77.9%). Con base en la DL50, los cuatro compuestos imidazo[1,2-a]piridina 2- y 3- sustituidas, se clasificaron de prácticamente no tóxicos a ligeramente tóxicos. El grupo carbonitrilo en la posición 2- aumentó la toxicidad con respecto al grupo carboetoxi y el grupo nitro en la posición 3- disminuyó la toxicidad, en las dos parejas análogas estudiadas. Los compuestos 3-nitroimidazo[1,2-a]piridina2-carboxilato de etilo (1b) e imidazo[1,2-a]piridina-2-carbonitrilo (2a) disminuyeron el transporte activo de aniones orgánicos después del tratamiento subagudo de 14 días. Los compuestos imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo (1a) y 3-nitroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo (1b) redujeron la velocidad de filtración glomerular por su efecto en la hemodinamia glomerular. Ninguno de los cuatro compuestos imidazo[1,2-a]piridinas 2- y 3- sustituidas presentaron toxicidad a nivel tubular ni hepatotoxicidad. La molécula líder (lead) de los cuatro compuestos es la 3-nitroimidazo[1,2-a]piridina-2-carbonitrilo (2b).