Análisis de la vía trasduccional de Receptor de Renina Prorrenina en ratas con hipertensión inducida por el embarazo

Abstract

RESUMEN: El embarazo es una condición fisiológica caracterizada por cambios hemodinámicos, que actúan como mecanismos de adaptación para el adecuado desarrollo del feto y la integridad de la madre. Sin embargo, cuando se presenta una adaptación inadecuada, se ocasionan complicaciones en el embarazo, una de estas complicaciones es la preclampsia. La preclampsia es un padecimiento con alta morbilidad materno – fetal que se caracteriza por un incremento de las cifras de presión arterial, presencia de proteína en orina y frecuentemente edema. Existen estudios que han identificado algunas de las posibles causas de esta mala adecuación hemodinámica, sin embargo no son concluyentes y aún no se tiene una explicación clara. Uno de los sistemas al cual se le atribuye un papel importante en el control de la presión arterial en este padecimiento es el Sistema Renina Angiotensina (SRA), mismo que se ha estudiado durante mucho tiempo y del cual se ha descrito un nuevo componente, el receptor a renina prorrenina (PRR por sus siglas en inglés), que parece estar implicado en el desarrollo de las complicaciones de la hipertensión. El SRA se activa incrementando las concentraciones plasmáticas de Angiotensina II durante el embarazo sano, donde se produce una disminución de la respuesta vascular al efecto presor de la Angiotensina II disminuyendo las cifras de presión arterial en respuesta a la reducida resistencia vascular (A. Tanoue, Y Nasa, T. Koshimizu, H. Shinoura et. Al., 2002). El Receptor de Renina Prorrenina podría estar involucrado en los cambios de presión arterial por lo que es de interés estudiar su vía trasduccional. Este nuevo componente del SRA posee diversas funciones, entre las que destaca su comportamiento como bomba de protones participando en la acidificación del medio; el PRR al interactuar con su sustrato, prorrenina o renina, es capaz de causar efectos dependientes de Agiotensina II, y efectos intracelulares como es la activación de las vías de señalización Wnt. La vía Wnt es una cascada de señalización relacionada con procesos como embriogénesis, mitogénesis, replicación y polaridad celular. Durante la edad adulta se encuentra relacionada con la regeneración tisular y su mal funcionamiento es el causante de diversas enfermedades. La vía de señalización Wnt se divide en dos, la vía Wnt canónica o dependiente de β − catenina descrita en procesos de embriogénesis, y la vías no canónica relacionada con procesos de polaridad celular y liberación de calcio. Esta vía ha sido estudiada en enfermedades como cardiopatías, nefropatías y cáncer entre otras enfermedades. Por tanto estos antecedentes plantean que existe una comunicación cruzada entre el receptor de renina prorrenina y la vía Wnt involucrados en los cambios de presión arterial; como ya se ha reportado, mientras la expresión del receptor de renina prorrenina se ve incrementada durante el embarazo sano en tejidos aórticos, renales y de placenta, la expresión del receptor se encuentra disminuida durante el embarazo complicado con preeclampsia lo cual sugiere que si la expresión del receptor de renina prorrenina se encuentra inhibida esto impediría la activación de la vía de señalización Wnt lo que hace pensar que dicha inhibición podría estar fuertemente relacionada con la generación de la hipertensión arterial inducida por el embarazo. ABSTRACT: Pregnancy is a physiological condition wich is characterized by hemodynamic changes, which acts like coping mechanisms for proper fetal development and the mother integrity. However, when an inadequate adaptation occurs, can cause pregnancy complications, one of these complications is preclampsia. Preclampsia is a disease with high morbidity maternal - fetal characterized by an increase in blood pressure, proteinuria and often edema. Studies have identified some of the possible causes of this poor hemodynamic adaptation, however they are inconclusive and do not have a clear explanation yet. One system that have attributed an important role in the blood pressure control for this condition is the Renin Angiotensin System (RAS), it has been studied for a long time and a new component has been described, the prorenin renin receptor (PRR), which appears to be involved in the development of complications of hypertension. The SRA is activated increasing plasma concentrations of angiotensin II in the healthy pregnancy, where produce a decrease in vascular response to pressor effect of angiotensin II is produced by decreasing the blood pressure in response to reduced vascular resistance (A. Tanoue, Y Nasa, T. Koshimizu, H. Shinoura et. Al., 2002). Renin prorenin receptor may be involved in changes in blood pressure that the reason about the interest to study its transductional pathway. This new component of the SRA have several functions, among which their behavior as proton pump participating in the acidification of the environment; PRR interacting with its substrate, prorennin or rennin, it is capable of causing Agiotensina II dependent effects, and intracellular effects Angiotensina II independent, including the activation of Wnt signaling pathways. The Wnt pathway is a cascade of processes related signaling as embryogenesis, mitogenesis, replication and cell polarity. During adulthood is related to tissue regeneration and malfunction is the cause of various diseases. The Wnt signaling pathway is divided into two, the canonical Wnt pathway or β − catenina dependent, processes described in embryogenesis and noncanonical pathways related to cell polarity and processes calcium release. This pathway has been studied in diseases such as heart disease, kidney disease and cancer among other diseases. Therefore this background suggest that there is crosstalk between renin and prorenin receptor Wnt pathway involved in the changes of blood pressure; as already reported, while the prorenin receptor expression is increased renin during pregnancy healthy aortic, renal and placental tissues, receptor expression is decreased during pregnancy complicated by preeclampsia, suggesting that if the expression prorenin receptor is inhibited renin would prevent activation of the Wnt signaling pathway suggesting that this inhibition could be strongly related to the generation of pregnancy induced hypertension. It is why in the present work we were trying to study the renin prorenin receptor and its probable role in the process of pregnancy-induced hypertension, with the objective to determine the relationship between renin and prorenin receptor of Wnt pathway during preclampsia. To carry out this research, female Wistar rats were used and we made three experimental groups, a control group of non-pregnant rats with simulated surgery, a group of pregnant rats with simulated surgery and a study group (preclampsia) with subrrenal aortic coarctation (CASR) surgery for pregnant rats. The model was validated with preeclampsia markers of blood pressure, protein in urine, weight and size of the offspring. Once validated the model basal expression of GAPDH and changes in protein expression β − catenina, DVL – 1, HDAC4, JNK, PKC α was determined in aortic tissue (abdominal and thoracic aorta) cardiac tissue (atria, right ventricle, left ventricle), renal tissue (cortex, medulla, papilla), placenta (fetal face, maternal side) in each experimental group. These results showed an increase in expression of β - catenin DVL - 1 in cardiac, renal, aortic and preeclamptic placental tissue of rats, while JNK was found in healthy pregnancy increased and decreased during pregnancy complicated by preeclampsia in tissue aorta, heart, and decreased in placenta. This suggests that the canonical Wnt pathway blood pressure is not related during pregnancy while the noncanonical Wnt pathway may be involved in changes in blood pressure during pregnancy complicated by preeclampsia.