Linfoma angiocentrico centrofacial y expresión de metaloproteasas (experiencia en 20 casos en el instituto nacional de cancerología México)

Abstract

RESUMEN: Los linfomas representan un problema de salud pública en México, diagnosticándose alrededor de 4 100 nuevos casos por año (5%) del total de neoplasias malignas. El 10% de los linfomas extraganglionares se presentan en cabeza y cuello, principalmente en la región centro facial. La mayoría pertenecen a la categoría de los linfomas extraganglionares de celulas T/NK, tipo nasal. Este tipo de linfomas representan una entidad poco frecuente en los Estados Unidos y Europa, pero común en Asia, Latinoamérica y en particular México. El objetivo del presente estudio fue determinar la expresión de diferentes tipos de metaloproteasas por reacciones de inmunohistoquímica e identificar el tipo de células que están participando en su expresión. Material y métodos: del departamento de patología del Instituto Nacional de Cancerología, México, se obtuvieron 20 casos de linfoma de celulas T/NK tipo nasal, los cuales fueron seleccionados de un estudio previo de inmunohistoquímica e hibridación in situ. Los casos seleccionados correspondieron a linfoma centrofacial de células T/NK CD 56+ y relacionados a EBV, positividad citoplásmica a CD3, proteínas asociadas a granulos citotóxicos (TIA-1). Además se consideraron, edad, sexo, localización del tumor, etapa clínica, tratamiento y seguimiento. El panel de anticuerpos utilizados fueron MMP-1, MMP2, MMP-3, MMP-9, TIMP-2, MMP-11 y MMP-13. Resultados: 13 fueron hombres y siete mujeres (M:F ratio I.8:1), con una mediana de edad de 43 (rango, 22 a 93 años). En 13 de los casos el tumor primario se localizó en cavidad nasal, cuatro casos en paladar y tres en nasofaringe. Desde el punto de vista histopatológico, todos los casos mostraron atipia en las celulas linfoides, con angiocentricidad y angiodestrucción. Además se observó en todos los casos necrosis coagulativa focal o confluente. La mayoría de los casos mostraron mezcla de células linfoides atípicas de tamaño mediano y células grandes (17 casos, 85%). Todos los casos seleccionados fueron positivos para CD 56, EVB, TIA-1, y CD 3 citoplásmico. Hubo significancia estadística en la expresion y distribución en las celulas tumorales para la MMP-1 y la MMP-11. En la relación con los inhibidores de las metaloproteasas, hubo 12 casos con positividad citoplásmica en el epitelio (66.6%) para TIMP-1. El resto de las metaloproteasas y TIMP-2 no tuvieron significancia estadística. Dos de los casos fueron estudiados desde el punto de vista ultraestructural. Estas células mostraron hendiduras prominentes en su contorno nuclear y con gránulos elecrodensos en el citoplasma. Algunos gránulos se encontraban extracelularmente y en contacto con fibras de colágena subendotelial. Discusión: La cavidad nasal, paladar y en general la línea medio facial, son regiones continuamente estimuladas por numerosos antígenos extraños, creando una permanente y constante lucha entre antígenos y las células que participan en la defensa del huésped. En esta serie todos los casos mostraron positividad a gránulos citotóxicos TIA-1 y perforinas. Añadió a los estudios de inmunohistoquímica, dos de los casos de esta serie fueron analizados por ultraestructura, demostrando la presencia de gránulos electrodensos en el citoplasma de las células neoplásticas. Las principales enzimas proteolíticas que participan en las neoplasias malignas, son las metaloproteasas (MMPs). Estas MMPs degradan una amplia variedad de moléculas cuyos componentes principales son: fibronectina, laminina, vitronectina, colágena tipo IV, trambospondina, elastina, ácido hialurónico, factor VIII, heparan sulfato, proteoglicanos, entre otros. En esta serie hubo una mayor expresión en las células neoplásticas de las MMP-1 y MMP-11, las cuales se han asociado con un estado de mayor proliferación celular y de agresividad, mientras que la MMP-11 además de su papel degradativo, actúa disminuyendo la apoptosis de las células neoplasticas. Hubo doce casos que mostraron inmunotinción positiva a TIMP-1 a nivel del epitelio. En particular cuando este fenómeno fue observado en el epitelio de los conductos inmersos en el tumor, la destrucción de dichos conductos fue poco aparente, lo cual nos explica un efecto inhibitorio que puede ser dominado por la acción de las MMPs a medida que sobrepasan el equilibrio de producción de metaloproteasas y disminución de los TIMPs. En conclusión, este tipo de linfomas son un grupo particular de neoplasias agresivas, de distribución geográfica particular, predominante de países orientales y de Latinoamerica, asociados a EBV y acompañados histológicamente y clínicamente por extensas zonas de necrosis, asociados a angioinvasión, angiodestrucción, liberación de grándulos citotóxicos, así como en la participación en la degradación de la matriz extracelular y de la pared vascular por enzimas proteolíticas, en particular de las metaloproteasas MMP-1 y MMP-11 y probablemente este mecanismo sea inducido por LMP-1 del virus de Epstein-Barr.

ABSTRACT: In Mexico, the lymphomas represent a public problem; diagnostics show 4100 new cases approximately per year (5%) from the total of the neoplastic malignancy. The 10% of the extranodal lymphomas are present in head and neck, principally in the centrofacial region. The majority belong to the category of the extranodal lymphomas of nasal type T/NK cell. This type of lymphomas represents an identity less frequent in the United States and Europe, but it is common in Asia, Latin America and primarily in Mexico. The objective of this was to determinate the expression of different types of metalloproteases by inmunohistochemical reactions and to identify the type of cell that are participating in its expression. Material and methods: in the pathology department of the National Institute of Cancerology, Mexico, were obtained 20 cases of T/NK lymphoma cell of nasal type, which were selected from a previous study of inmunohitochemical and hibridation in situ. These cases correspond to centrofacial lymphoma of T/NK CD56+ cells and related to EBV, CD3 citoplasmic positivity, proteins associate to cytotoxic granules (TIA-1). Also, it was considered: age, sex, tumor location, clinic level, treatment and process. The antibodies used were: MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, Timp-2, MMP-11, and MMP-13. Results: Thirteen men and seven were women (M:F ratio 18:1) with a middle age of 43 (range 22 to 93 years). In 13 of the primarily tumor was located in nasal cavity, 4 cases were present in palate and 3 in “nasopharynx”. Histopathologically, all the cases presented atypia in the lymphoid cells with angiocentricity and angiodestruction. Also it was observed coagulative necrosis in all the cases. The majority of the cases shown a mixture of lymphoid cells abnormal of medium size and big cells. (85%) All the selected cases were positive for CD56, EVB, TIA-1 and cytoplasmic CD3. There were significant statistics in the expression and distribution of the tumoral cells for the MMP-1 and the MMP-11. In the relation with the inhibitors of the metalloproteases, there were 12 cases with cytoplasmic positivity in the epithelium (66.66%) for TIMP-1. The rest of the metalloproteases and TIMP-2 hadn’t sifnificant statistics. Two of the cases were ultrastructural studied. These cells shown electrodense granules in the cytoplasm. Some of the granules were extracelulary found and in touch with subendothelial collagen fibers. Discussion: The nasal cavity, palate and in general the midfacial line, are regions constantly stimulated by lots of rare antigens, creating a permanent and constant fight between antigens and the cells which participate in the host defense. In this, all the cases shown positivity to cytotoxic granules TIA-1 and perofines. Joined to the inmunohistochemical studies, two of the cases of this serie were ultrastructural analized, demonstrating the presence of electrodense granules in the cytoplasm of the neoplasic cells. The principal proteolytic enzymes that participate in malignant neoplasmas are the metalloproteases (MMPs). These MMPs affect a big variety of molecules which principal components are: fibronectina, laminina, ultranectina, colagena tipo IV, trombospondia, elastina, hialuo nic acid, VIII factor, heparin sulfato, among others. Here there was a mayor expression in the neoplasic cells of the MMP-1 and MMP-11, which had been associated with a major state of cellular proliferation and aggressiveness, although the roll of the MMP-11 acts dimishing the apoptosis of the neoplastic cells. There were 12 cases that shown positive inmunostein of TIMP-1 to the apithelium level. In particular when this phenomena was observed in the epithelium of the inmerse conductors was less visible, which explain us an inhibitor effect that can be dominated for the MMPs action that that higher the equilibrium of metalloproteases production and low levels of TIMPs. In conclusion, this type of lymphomas are a particular group of aggressive neoplasmas, of particular geographical distribution, predominating in Asian and Latin America countries associated to EBV and represented histologically and clinically for large zones of necrosis, associated to angioinvasion, angiodestruction, cytotoxic granules get free, as well as the degradation of the extracellular matrix and the vascular wall of proteolytic enzymes, in particular the metalloproteases type 1 and – 11 and probably this mechanism is carry by a LPM-1 from the Epstein-Barr virus. The role of the TIMPs, in particular block MMP-1 and 11 can help to diminish the presence of angiodestruction and necrosis observed in this neoplasia.